近日，av在线 分子靶标发现与绿色农药创制团队在Science Advances上发表了题为“A pro-natural product design strategy affords ester‑based green fungicide candidates”的研究论文。这是团队在前期提出的“拟天然产物”农药创新策略基础上取得的又一重要突破。研究首次定义并系统阐释“前天然产物（PrNP）”绿色农药分子设计新策略，攻克天然源农药研发长期存在的技术瓶颈，突破天然产物绿色安全属性与合成农药高效应用优势融合的技术壁垒，为绿色杀菌剂创制开辟原创技术新路径。依托该策略，团队发掘出潜在的新型酯类杀菌剂新分子。av在线 雷鹏副教授为论文第一作者和通讯作者，博士生袁含笑和博士后路星星为共同第一作者，刘西莉教授和高艳清副教授为共同通讯作者。
天然产物是绿色农药发掘的核心资源与灵感来源，但当前天然源农药的两大主流研发路线均存在显著短板：1）天然产物直接提取利用，普遍存在生产成本高、持效期短、田间防效不足等问题，制约其大规模的田间应用和推广；2）对天然产物进行结构改造，虽可简化分子骨架、提升生物活性，提高实际应用价值，但大多仍依赖原有骨架结构，难以充分拓展化学结构空间（图1A）。团队前期提出的“拟天然产物”农药分子设计策略，有效拓宽了天然源化合物的化学结构与生物活性空间（图1B），为天然源农药创新开辟了新路径（Angew. Chem. Int. Ed. 2026, 65, e5776539）。该研究进一步针对行业内天然产物绿色属性与合成农药高效性难以协同的关键科学难题，原创性提出“前天然产物”分子设计策略，并形成差异化的农药研发新思路。
前天然产物是指一类在应用环境中能够降解为天然产物的功能化合物。该策略具备三重核心优势：其一，分子降解产物为未经人工修饰的天然底物，从源头上规避结构改造带来的残留与毒理风险，完整保留天然产物绿色安全的固有特质；其二，通过不同来源天然产物交叉重组，突破单一天然产物骨架局限，极大幅拓宽化学结构空间，能够获得传统研发手段难以得到的全新活性骨架；其三，兼具化学农药高效稳定、持效期适宜的应用优势，实现“源于自然、田间应用、复归自然”全流程绿色闭环（图1C）。
图1 研究背景和前天然产物的设计策略
该研究系统建立“前天然产物”的设计原则：优选自然储量丰富或易化学合成的天然产物；优先组合来源于不同生物或不同生物合成途径的天然产物；底物易于通过化学反应实现分子拼接，且目标产物在应用条件下可降解为天然产物。此外，结合农药分子的属性，明确原始天然产物所需具备的理化性质。该策略的核心原则为：前天然产物发挥药效后能够降解为自然界固有的天然产物，依托自然本源物质实现农业病虫害绿色防控。
研究团队首次将前天然产物策略系统应用于新型杀菌剂发掘。天然醇与天然酸可发生酯化反应生成酯类化合物，酯又能够水解还原为对应的醇与酸。基于该特性，酯类前天然产物在防控作物病虫害后，可降解为原天然产物。该研究选择了16种天然醇和12种天然酸开展交叉组合，构建了结构丰富的“酯类前天然产物”农药活性化合物库（图2）。
图2 酯类前天然产物的设计策略
进一步通过多维度评价体系开展了潜在农药分子的筛选与验证。化学信息学分析表明，“酯类前天然产物”融合了天然产物的结构优势与农药的应用特性，兼具结构新颖性与潜在生物活性（图3A-C）。生物活性评价结果显示，酯类前天然产物表现出不同于原始天然醇和天然酸的抑菌活性与抑菌谱，整体生物活性明显提升，在低浓度下增效尤为突出；其中，化合物6E对油菜菌核病、水稻纹枯病和苹果树腐烂病兼具良好的保护与治疗效果，综合防效优于母体天然产物和对照药剂多菌灵（图3D-E）。降解行为研究表明，6E具备可控的环境降解特性，降解速率受pH与温度调控，在水体和土壤中半衰期适中，属于易降解绿色农药；渭河水的水解样品检测进一步证实，6E在应用后可降解为原始天然产物，实现自然物质的闭环循环（图3F）。安全性评价结果显示，6E对哺乳动物、土壤生物、传粉昆虫等非靶标生物均为急性低毒，对蜜蜂的存活、飞行、归巢等生命活动无不良影响，具备优良的环境相容性与生物安全性（图3G-H）。综上，前天然产物6E兼具结构新颖、活性优良、合成简便、成本低廉、环境友好、绿色安全等多重优势，成药潜力突出，具有广阔的农业应用前景。
图3 酯类前天然产物的发掘与评价
该研究提出的“前天然产物”新策略，丰富了天然源农药创制的理论体系，有效弥补了天然产物直接利用与结构改造的固有缺陷，实现绿色安全与高效生物活性的完美兼容。作为一个普适性强的绿色农药分子设计新工具，该策略为天然源农药创新开辟了全新方向和路径，助力发掘具有全新作用机制的农药活性物质，为农业有害生物的可持续防控提供坚实支撑，推动我国农业绿色可持续发展。
av在线 苗建强研究员、代探副教授，博士研究生孙甜甜，硕士研究生王乐以及北京市农林科学院曲焱焱博士也为该研究做出了重要贡献。该研究得到了国家重点研发计划项目和陕西省科技创新团队项目的资助。
原文链接：//www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aej0610
编辑：刘小凤
审核：赵 磊
